В центре сюжета — медицинская команда, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и вовремя оказать помощь. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный передвигаться с тростью. Причиной стала поздно выявленная мышечная ишемия в его правой ноге. Хаус — блестящий специалист, однако в общении с пациентами он часто проявляет холодность и даже цинизм, стараясь свести контакты с ними к минимуму. Постоянная физическая боль, которую он испытывает, отражается на его характере: резкие, колкие реплики стали его визитной карточкой. Со стороны его подход может казаться лишённым сочувствия, но именно нестандартное мышление и почти безошибочная интуиция делают его исключительным врачом, заслужившим авторитет коллег. Будучи специалистом по инфекциям, он находит особое удовольствие в сложных диагностических случаях, где нужно собрать воедино разрозненные симптомы. В идеальном мире Хаус предпочёл бы ставить диагнозы, не покидая своего рабочего кабинета.